上杉謙信が天正6年（1578年）、越後春日山城で急死した際、遺骸は城内の不識庵に仏式にて祭られたが、次代の上杉景勝が会津を経て慶長6年（1601年）に米沢へ移封されたのに合わせ、謙信の祠堂も米沢に遷された。

以後、米沢城二の丸の法音寺を主席とする十一ヶ寺が交代で祭祀を執り行ってきたが、明治に入ると神仏分離令、廃城令などにより、謙信の遺骸が城内から上杉家廟所に移され、その守護のために法音寺も廟所前に移転した。更に、城内に留まっている謙信の霊魂を神式で祀るため、十一ヶ寺次席の大乗寺の僧侶が還俗して神官となった。この時、姓を大乗寺とし、現在も同家で宮司職を務めている。

併せて米沢藩中興の名君である上杉鷹山を合祀し、山形県社「上杉神社」とした。明治9年（1876年）5月21日、現在の旧米沢城奥御殿跡に社殿が遷座された。

明治35年（1902年）4月26日には別格官幣社に列せられる。この時鷹山は新たに設けた摂社「松岬神社」に遷され、上杉神社は再び謙信のみを祀ることとなった。

大正8年（1919年）の大火で境内は本殿以下全焼し、伊東忠太の設計により現在に残る社殿が再建された。

右に羽前米沢、真ん中に上杉神社と書かれた御朱印と、右に第一義、真ん中に上杉神社と書かれた御朱印があります。
第一義とは御祭神である上杉謙信公の座右の銘で、万物の真理という意味があります。